Les avancées en thérapie génique, en modulateurs d’ARN et en autres traitements innovants ont permis des progrès prometteurs dans la recherche de traitements contre l’amyotrophie spinale. Voici un résumé des principaux traitements et essais cliniques en cours ainsi que leurs résultats les plus récents.
Thérapies géniques
Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma)
Développé par Novartis, Zolgensma est une thérapie génique qui vise à délivrer une copie fonctionnelle du gène SMN1 aux patients SMA.
Les études cliniques montrent une amélioration de la fonction motrice et une survie accrue chez les enfants traités, en particulier lorsqu’ils sont diagnostiqués et traités précocement. Les essais montrent des effets significatifs, bien que des effets secondaires, tels que des dommages au foie et des risques cardiovasculaires, doivent être surveillés de près.
Modulateurs d’ARN et promoteurs de SMN2
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza, développé par Biogen, est un modulateur d’ARN visant à augmenter la production de la protéine SMN fonctionnelle par le gène SMN2, compensant partiellement l’absence de SMN1.
Les essais montrent des améliorations notables chez des patients de tous âges et de divers niveaux de gravité de la maladie, avec une amélioration significative de la fonction motrice. Cependant, le traitement nécessite des injections régulières dans la moelle épinière, ce qui peut limiter son accessibilité pour certains patients.
il existe des essais cliniques qui explorent l’augmentation de dosage de Spinraza (nusinersen). Ces essais visent à déterminer si un dosage plus élevé pourrait améliorer les résultats cliniques, notamment la fonction motrice et la survie, en particulier chez les patients plus âgés ou ceux ayant une SMA plus avancée.
Objectifs et conception des essais de dosage accru de Spinraza
L’essai le plus connu et structuré à ce sujet est DEVOTE, mené par Biogen. Cet essai évalue la sécurité et l’efficacité de doses plus élevées de Spinraza par rapport au dosage standard. Voici les objectifs principaux :
- Améliorer la fonction motrice : L’augmentation du dosage pourrait potentiellement renforcer davantage la production de SMN, ce qui pourrait se traduire par des gains plus importants de force musculaire, notamment chez les patients ayant déjà atteint une certaine stabilisation sous le dosage standard.
- Répondre aux besoins des patients à différents stades de la SMA : Pour les patients atteints de SMA de type 2 ou 3, dont les muscles ont déjà été significativement affaiblis, un dosage accru pourrait offrir des améliorations motrices accrues ou ralentir la progression de la perte de fonction.
Détails de l’essai DEVOTE
L’essai DEVOTE de Biogen est un essai de phase 2/3 en trois parties, visant à comparer les effets d’un dosage plus élevé de Spinraza avec ceux du dosage standard.
- Partie 1 (Phase de sécurité) : Cette première phase a consisté en une évaluation de la sécurité d’un dosage initial plus élevé (un loading dose), suivie par une dose d’entretien plus forte que celle du schéma traditionnel. Les participants recrutés étaient principalement des jeunes enfants atteints de SMA de types 1 et 2, avec des besoins d’intervention rapide.
- Partie 2 (Phase d’efficacité et de sécurité) : Cette phase inclut des patients SMA de types 1, 2 et 3 et vise à mesurer l’efficacité de doses d’entretien plus élevées, en comparant leur impact sur la fonction motrice et la qualité de vie des patients par rapport au schéma de dosage standard.
- Partie 3 (Extension et analyse à long terme) : Dans cette dernière phase, les patients reçoivent des doses plus élevées de Spinraza sur une période prolongée pour évaluer les effets à long terme de cette approche de dosage élevé.
L’essai DEVOTE est mené dans des centres de recherche aux États-Unis, en Europe, et dans certaines régions d’Asie, et inclut des enfants et des jeunes adultes atteints de SMA de types 1, 2, et 3, âgés généralement de quelques mois à 25 ans.
Premiers résultats et attentes
Les premiers résultats montrent une tolérance acceptable à l’augmentation de dosage, bien que des effets secondaires potentiels, comme des maux de tête ou des problèmes rénaux, soient surveillés de près. Concernant les bénéfices, l’étude est en cours pour mesurer si l’amélioration de la fonction motrice est significative par rapport au schéma de dosage standard. Si les résultats confirment une meilleure efficacité, un dosage plus élevé de Spinraza pourrait être proposé dans le cadre de traitements pour les patients avec des besoins particuliers ou pour ceux qui montrent des signes de déclin sous le dosage actuel.
Les essais d’augmentation de dosage de Spinraza, en particulier l’essai DEVOTE, ouvrent des perspectives intéressantes pour l’amélioration de la prise en charge des patients atteints de SMA. Un dosage plus élevé pourrait potentiellement offrir une meilleure protection motrice et une qualité de vie accrue, en particulier pour les patients plus âgés ou ceux dont les besoins de stabilisation sont plus importants.
Risdiplam (Evrysdi)
Développé par Roche, Risdiplam est administré par voie orale et favorise la production de la protéine SMN par le gène SMN2.
Les essais cliniques (SUNFISH et FIREFISH) montrent que le Risdiplam permet un maintien de la fonction motrice chez les patients SMA de type 1, 2 et 3. Il permet une amélioration significative des fonctions respiratoires chez certains patients. Ce traitement a été bien toléré au vu de son administration par voie orale, bien qu’une surveillance continue soit nécessaire pour évaluer les effets à long terme. De plus, plusieurs patients ont eu des effets secondaires comme des troubles digestifs, des problèmes dermatologiques ou encore un état de fatigue important.
Traitements combinés
Les thérapies combinées visent à tirer parti des différents mécanismes d’action des traitements existants pour améliorer les résultats des patients. En particulier, les chercheurs examinent les bénéfices potentiels de combiner des thérapies géniques, des modulateurs d’ARN et d’autres médicaments. Voici les principales combinaisons étudiées :
Zolgensma et Spinraza
L’idée de cette combinaison est que Zolgensma, en tant que thérapie génique, fournit une copie fonctionnelle du gène SMN1 dès les premières phases de traitement, tandis que Spinraza, un modulateur d’ARN, maintient une production continue de la protéine SMN par le gène SMN2. Cela pourrait offrir une solution à long terme en évitant la baisse de la production de SMN après la première administration de Zolgensma. Des essais préliminaires montrent des signes positifs, bien que la tolérance et la sécurité de cette combinaison nécessitent des études à plus long terme.
Des essais exploratoires de cette combinaison sont actuellement en cours aux États-Unis et dans certains pays d’Europe, tels que l’Allemagne et l’Espagne. Ils se concentrent sur les enfants de moins de 2 ans atteints de SMA de type 1, car ce groupe bénéficie le plus de l’administration précoce de Zolgensma, avant l’apparition des symptômes avancés.
Spinraza et Risdiplam
Spinraza et Risdiplam ciblent tous deux le gène SMN2 pour augmenter la production de la protéine SMN, mais leurs mécanismes diffèrent. Spinraza est administré par voie intrathécale (injection dans la moelle épinière), tandis que Risdiplam est administré par voie orale. La combinaison pourrait permettre de réduire la fréquence des injections spinales et offrir une couverture continue entre les doses. Les essais sont encore en cours pour vérifier si cette approche est plus efficace que l’utilisation d’un traitement unique.
Cette combinaison est étudiée principalement chez des patients atteints de SMA de types 2 et 3, âgés de 5 à 25 ans. Ces essais ont lieu dans des centres en Europe (France, Royaume-Uni) et en Asie (Japon, Corée du Sud). Le choix de ces tranches d’âge est basé sur la faisabilité d’une administration continue de Risdiplam, en complément de Spinraza, pour maintenir les niveaux de SMN.
Les essais en thérapie combinée restent en phase expérimentale, et la surveillance étroite de la sécurité est essentielle, car l’interaction entre ces médicaments n’est pas encore entièrement comprise. Si ces essais s’avèrent concluants, cela pourrait révolutionner la prise en charge de la SMA en offrant des traitements encore plus efficaces et potentiellement durables.
Nouvelles molécules en phase d’étude
Plusieurs nouvelles molécules sont actuellement à l’étude pour compléter les traitements génétiques et les modulateurs d’ARN existants. Voici quelques-unes des molécules les plus prometteuses :
Apitegromab (SRK-015)
Développé par Scholar Rock, l’Apitegromab est un inhibiteur de myostatine, une protéine qui limite la croissance musculaire. En inhibant cette protéine, Apitegromab vise à augmenter la masse et la force musculaires chez les patients atteints de SMA. Les premiers résultats des essais cliniques montrent que l’Apitegromab, administré en complément des traitements actuels de la SMA, pourrait améliorer la force musculaire et la fonction motrice chez les patients de type 2 et 3.
Cette thérapie pourrait ainsi compenser la perte musculaire due à l’insuffisance de production de SMN.Les essais cliniques de phases 2 et 3 d’Apitegromab, notamment l’essai TOPAZ, sont conduits aux États-Unis et dans plusieurs pays européens, comme l’Allemagne, la France, et le Royaume-Uni. Ces essais ciblent des enfants et jeunes adultes atteints de SMA de types 2 et 3, généralement âgés de 2 à 21 ans, car ces groupes montrent des besoins particuliers en renforcement musculaire.
L’objectif est de voir si Apitegromab, en tant que thérapie complémentaire à des traitements comme Spinraza, peut améliorer la force et la fonction motrice.
Branaplam
Initialement développé pour traiter la maladie de Huntington, Branaplam est en phase d’évaluation pour la SMA en tant que modulateur d’ARN ciblant le gène SMN2, similaire au mode d’action de Spinraza et Risdiplam. L’un des avantages de Branaplam est sa capacité à être administré par voie orale.
Les essais initiaux indiquent une possible augmentation de la production de la protéine SMN, mais d’autres études sont nécessaires pour en évaluer la sécurité et l’efficacité à long terme.Initialement étudié dans le cadre de la maladie de Huntington, Branaplam est testé pour la SMA aux États-Unis et dans certains centres de référence en Suisse.
Les essais cliniques ciblent des enfants atteints de SMA de type 1 et de type 2, âgés de 2 mois à 6 ans, car ces âges permettent de mesurer l’impact de Branaplam sur la production de SMN à un stade relativement précoce.
RO7204239
Développé par Roche, ce traitement est un anticorps monoclonal ciblant les récepteurs de myostatine, similaire à l’action de l’Apitegromab, visant à stimuler la force musculaire. Les essais préliminaires montrent des améliorations prometteuses, en particulier pour les patients de type 2, mais davantage de données sont nécessaires pour valider cette molécule comme complément potentiel aux traitements de la SMA.
Les essais pour cet anticorps monoclonal se déroulent dans des centres de référence en Europe et aux États-Unis, et ciblent des patients SMA de types 2 et 3, généralement de 5 à 25 ans, pour tester son efficacité en complément des traitements de base comme Spinraza et Risdiplam. L’objectif est de voir si le RO7204239 améliore la force musculaire.
En 2024, beaucoup d’espoir pour les familles…
Les essais cliniques pour la SMA montrent des progrès considérables. Les résultats des traitements génétiques et modulateurs d’ARN sont particulièrement prometteurs, permettant une amélioration de la fonction motrice et une survie accrue chez les jeunes patients.
Les thérapies combinées et les nouvelles molécules comme l’Apitegromab et le Branaplam montrent un potentiel intéressant pour améliorer encore les résultats des patients atteints de SMA. En particulier, les traitements ciblant la myostatine pourraient aider à pallier la perte de masse musculaire, une des principales difficultés dans la SMA, tandis que les modulateurs d’ARN oraux comme Branaplam pourraient améliorer la qualité de vie des patients en offrant une alternative non invasive. Ces recherches sont en cours, et bien que des essais supplémentaires soient nécessaires, elles offrent des perspectives prometteuses pour les patients et leurs familles.